Model of endocrine subsystem and calculation of injection parameters

Kormilitsyn Aleksandr Yur'evich Deputy Director, INKART (St. Petersburg) 199155, Russia, Saint Petersburg, ul. Semenovskaya, d. 4, of. 1 alex_kkk@incart.ru

Skorubskiy Vladimir PhD in Technical Science Associate Professor, Department of Computer Engineering, ITMO 199155, Russia, Saint Petersburg, ul. Morskaya Nab, 45, kv 55 vskorubski@yandex.ru

Введение

В клинических исследованиях широко используются методы математического и физического моделирования биологических процессов в организме человека. ^[1,2,3]

Вербальная модель организма может рассматриваться как информационная система, состоящая из подсистем, отвечающих за физиологические, биологические, химические и другие процессы под контролем и управлением нервной подсистемы . Схема условная и не претендует на полноту, учитывает только доступную авторам информацию.

Рис 1. Организм как информационная система

1 - сердце управляет информационной сетью кровяного потока, передающей энергию в различные органы как информацию о наличии достаточного количества калорий, гормонов и витаминов;

2 - нервная система и мозг (НС) преобразуют информацию при получении сигналов в решения о компенсации отклонений в различных подсистемах;

3 - легкие или система питания (ввода кислорода и вывода углекислого газа);

4 – желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) - система ввода информации в виде энергии в результате преобразования поступающего в организм питания в калории, витамины, гормоны;

5 - печень, преобразующая энергию, кодируя информацию от системы пищеварения, сохраняет информацию при ее дефиците в других органах;

6 - поджелудочная железа, формирующая информацию в виде гормонов инсулина для управления передачей энергии через клетки различных органов;

7 - почки и надпочечники - система очистки избыточной информации;

8 - другие системы.

Трансформация информационных сигналов происходит как через кровеносную систему, так и через прямые связи, например, болезненные сигналы – прямое указание на необходимость внешних воздействий и лечения.

Использование информационной модели позволяет перейти к её алгоритмическому описанию и необходимым расчетам применяемых лечебных средств и технологий.

При изучении и исследовании процессов могут быть выделены относительно самостоятельные с точки зрения конкретных исследуемых процессов подсистемы: сердечно-сосудистая, дыхания, эндокринная и др.

Все подсистемы связаны сетью питания клеток через кровеносные сосуды, которые доставляют энергию в виде углеводов и витаминов. Углеводы преобразуются и непосредственно питают клетки в виде глюкозы.

Эндокринная система (ЭС) состоит из печени, надпочечников и поджелудочной железы, обеспечивает регулирование концентрации содержания глюкозы в крови для передачи глюкозы через кровеносные сосуды во все клетки организма для питания их энергией. Управление интенсивностью восприятия глюкозы клетками осуществляется инсулином. Поджелудочная железа вырабатывает инсулин как отклик на возрастание уровня глюкозы в крови, формируемой подсистемой питания^[4,5,6].

Заболевание диабетом нарушает функции эндокринной системы и нормальную концентрацию глюкозы ^[6,7,8,9].

В настоящее время предлагаются средства автоматизации расчетов и контроля состояния больных или склонных к заболеванию диабетом (программы Diacalk ^[11] и D2000^[12]), средства достаточно сложны и в полном объеме предполагают хранение больших объемов данных. Рассматривается модель эндокринной системы как система регулирования с внешними воздействиями – инъекциями инсулина и глюкозы с питанием, обеспечивающими ее устойчивое функционирование в реальном времени жизнедеятельности. Предполагается возможность ее оперативного использования в мобильных системах жизнеобеспечения.

Информационная модель эндокринной подсистемы

Для управления состоянием эндокринной системы при сахарном диабете используются инъекции инсулина и глюкозы в таблетках и с питанием.

Поставка глюкозы системой питания зависит от свойств продуктов питания. Измерения и поставки инсулина , формирования глюкозы в крови являются дискретными по принципу оценки и доставки, т.е. выполняются в дискретные моменты времени и дискретными порциями. Cостояние эндокринной системы можно определить концентрацией сахара в крови (СК), обозначим ее текущее значениеS(t) . Контроль состояния осуществляется измерением СК портативными глюкометрами.

На рис 2 представлен график компенсации СК (S(i)) в крови между двумя приемами пищи и изменения концентрации инсулина, формируемого поджелудочной железой ^[10]

Рис.2 Изменения концентрации глюкозы в крови (СК) у здорового пациента

Среднее значение концентрации глюкозы в крови обозначим So. Существует минимальное значение Smi - начало отсчета интервала насыщения клеток энергией перед началом употребления продуктов и максимальное .

Питание занимает небольшой промежуток времени относительно интервала компенсации Например, если 2 часа – контролируемый интервал, то питание и пищеварение занимает 0.5 часа. Поступивший при питании сахар компенсируется инсулином с запаздыванием и убывает в течение 2 часов.

Скорость расщепления углеводов из продуктов в глюкозу Гликемический индекс G ^[9,10] - величина постоянная для различных продуктов. Различают продукты с высокой скоростью преобразования HG и низкой скоростью LG. В ^[10] приведены таблицы G для различных продуктов.

Гликемическая нагрузка ГН=Q_i(%G_i/100) может характеризовать требуемую концентрацию инсулина для компенсации глюкозы S(Qi), формируемой ЖКТ из объема Qi потребляемого продукта и обозначает процент от условного 100% объема. Значение имеет размерность ХЕ или граммы и для расчетов требуется нормализация и приведение к ммол/л , необходимы надежные экспериментальные данные для конкретного применения. Инъекция глюкозы в приеме пищи суммирует гликемические нагрузки нескольких типов используемого продукта.

На скорость изменения S(t) влияет нарастание скорости расщепления углеводов, пропорциональная G, при этом возрастает скорость формирования инсулина в эндокринной системе , компенсирующего увеличение СК (отрицательная обратная связь). Через некоторое время концентрация сахара S(t) снижается . Таким образом, в здоровом организме обеспечивается компенсация роста концентрации глюкозы и практически достигаются одни и те же допустимые минимальный и максимальные уровни S(t).

Нормальный график (обычная жизнедеятельность, отсутствие избыточной физической и нервной нагрузки) характеризуется следующими признаками изменения концентрации глюкозы в течение интервала времени между приемами пищи

1) Амплитуда колебаний ограничена значениями концентрации глюкозы 4 – 6 ммоль/л

2) Средний уровень Sn~5 ммол/л

График зависимости S(t) для больного диабетом II-го типа при нарушении поставки инсулина представлен на Рис.3

Рис.3 Изменения СК больного диабетом II-го типа

При отсутствии систематического контроля , нарушении режима и диеты, характерные для реальной жизнедеятельности, возможно [4-9,12]:

1)При высоких значениях СК переход (сохранение) сахара в жировые отложения и повышение веса у больных диабетом с течением времени. Интенсивное нарастание сахара в крови вследствие того, что клетки не получают инсулина и организм пытается скомпенсировать его отсутствие усилением преобразования жира и других запасов глюкозы вызывет закисление среды . Уровень гипергликемии Sma – порог нарастания СК, избыточный сахар уже не сохраняется в жировых отложениях и моче вследствие повышенной концентрации и возможно наступление комы. Постоянное превышение концентрации сахара выше 15 ммол/л приводит к опасным хроническим последствиям. Для снижения рисков принимаются таблетки инсулина или осуществляется инъекция инсулина.

2) Пониженная концентрация глюкозы в крови гипогликемия - следствие избыточной концентрации инсулина, недостаточное количество поступающей с пищей глюкозы и повышенная физическая нагрузка ( большой расход глюкозы) для больных диабетом. Порог гипогликемии Smi - значительное снижение СК (до 3 ммол/л)) при сокращении энергии, питающей мозг, приводит организм в состояние комы. При пониженном СК необходимо принимать таблетки глюкозы, так как имеющиеся запасы сахара в жировых тканях компенсируют его потери медленно и можно потерять сознание еще до восстановления уровня сахара до нормального. На графике So- нормальное среднее значение СК у здорового пациент и Sn –повышенное у больного.

Нормальное состояние организма и каждой подсистемы обеспечивает авторегуляцией с отрицательной обратной связью (гомеостаз), обеспечивается постоянство химического состава, контроль температуры тела, давления в сосудах, концентрации глюкозы и др. 2,11 ^[2,10]

Учитывая рассмотренные экспериментальные зависимости S(t), представим эндокринную систему как систему регулирования с пороговыми ограничениями.

Рис.4. Информационная модель эндокринной системы

So – концентрация сахара в крови нормальная;

S(t) – концентрация сахара в крови текущая;

Ii – единовременная инъекция инсулина;

Ir – инсулин, поставляемый поджелудочной железой как функция F(e) от ошибки (расхождения с нормальным значением So);

Si(Q) – глюкоза, поставляемая с питанием Q;

Sp – пороговые уровни СК, при сравнении определяется направление передачи глюкозы

Инъекции инсулина и глюкозы поставляются в дискретные моменты времени – в контрольных точках Контрольные точки не регулярны и выбираются с учетом самочувствия, различных обстоятельств и допустимых временных интервалов между точками (2-3 часа).

Функция S(t) контролируется в жизнедеятельности и регулируется инъекциями глюкозы питанием Si(Q) при снижении и ее компенсацией инъекцией инсулина Ir при возрастании. Устойчивый процесс регулирования можно представить этапами монотонного нарастания (А) и убывания (B).

A) Экспоненциальное с положительной крутизной возрастание концентрации глюкозы в результате преобразования пищи в глюкозу, после которого происходит постепенное увеличение S(t) и сохранение его уровня при достижении максимума. Инсулин формируется поджелудочной железой пропорционально текущему уровню глюкозы в крови.

B) В некоторый момент нарастание концентрации останавливается и начинается ее спад в течение продолжительного времени. Однако, на практике ожидание этого момента не целесообразно, так как возможен его приближенный расчет и прием предупреждающей порции инсулина.

Используя более короткие промежутки времени и больше контрольных точек, можно прогнозировать время достижения экстремальных значений и точнее рассчитывать соответствующие инъекции.

Регулирование уровня сахара больного диабетом

Представляется необходимым и возможным поддержание близкого к нормальному состояния эндокринной подсистемы, используя дискретные измерения СК и регулируя состояние инъекциями. Управляющие инъекции инсулина и глюкозы являются дискретными, выполняются в дискретные моменты времени и дискретными порциями.

Можем предположить обычно используемые составляющие ПИД-регулирования.

Экспоненциальную функцию e(t)=(S(t)-So) рассматриваем как ошибку отклонения от среднего и используем уравнение регулирования концентрации глюкозы :

F(t) ~ C_o + C₁e(t) + C₂∂e(t)/∂(t) + C₃(∫e(t)∂t),

Целью регулирования является минимизация e(t).

Регулирование F(t) при диабете обеспечивается инъекциями инсулина и глюкозы, которые могут быть рассчитаны в соответствующих пропорциях на основании предполагаемой зависимости S(t), ее значений в текущий момент времени и интервала времени после предыдущих инъекций.

Пусть F(t) ~ A_o +A₁t +A₂t² + A₃t³, где коэффициенты определяются тремя последовательными контрольными точками

Тогда

F(t)~ C_o+ C₁(A₀ + A₁t+ A₂t²+ A₃t³) + C₂(A₁ + 2A₂t +3A₃t² ) + C₃(A₀t + A₁t²/2 + A₂t³/3+A₃t⁴/4~ ~b₀ +b₁t +b₂t² +b₃t³ + b₄t⁴

Предполагая, что полиномиальная зависимость сохраняется в течение интервала T, при измерении последовательно 2-х или, более точно, 3- 4-х значений S(t_i), S(t_i+1), S(t_i+2), S(t_i+3) можно рассчитать коэффициенты регулирования (bi) для текущих 3-5 значений F(t)на монотонном участке. При этом можно оценить ближайшие минимальное значение Smi или максимальное Sm значение и оставшееся до них время T.

1) Если (S(t)>So), (S(ti+1)>S(ti)) и T больше времени до ближайшей контрольной точки, то требуется инъекция инсулина Ir~ ГН(Q), Q~ [Sm-S(t)]. Если T меньше этого времени, то инъекция пропорционально сокращается

2) Если (S(t)<=So) , (S(ti+1)<S(ti)) и T больше времени до ближайшей контрольной точки, то требуется инъекция глюкозы Q~ S=[S(t)-Smi]. Если T меньше этого времени, то инъекция пропорционально увеличивается

3) При низкой СК ( около 4-5 ммоль/литр) можно использовать глюкозу в таблетках по 0.5 г

4) Если S(t)~ So, то состояние удовлетворительное и можно выбрать небольшие инъекции пищи или инсулина в инверсную сторону по сравнению с направлением изменения концентрации глюкозы.

Расчеты относятся к инсулину короткого действия. Инсулин длительного действия применяется безусловно утром перед завтраком и вечером после ужина.

Инъекция может учитывать различные значения гликемического индекса для различных продуктов, образование жиров, белков и углеводов с учетом рекомендуемых норм и ограничений.

Значения инсулина I(t), поступающие в ЭС, состоят из инсулина инъекции Ii и поставляемого неявно регулятором Ir.

I(t+1)= Ii + Ir(t)

Также количество глюкозы, поступающей в ЭС, включает инъекции S(Q), текущие концентрации в крови S(t) и поставляемые неявно из памяти Sp.

S(t+1)= Sp + S(Q) + S(t)

Прием пищи учитывает диету, интервал контроля и состав (Углеводы, Белки, Жиры) рассчитываются на сутки с предполагаемой дискретностью и ограничениями.

∑ У(Q) < Ус

∑ Б(Q) < Бс

∑ Ж(Q) < Жс

- У(Q) –углеводы, поставляемые с продуктом Q, меньше рекомендуемого суточного значения Ус.

- Б(Q) – белки, поставляемые с продуктом Q.

- Ж(Q) – жиры, поставляемые с продуктом Q.

Si <= So, где So заданная норма сахара в крови, поставляемая углеводами.

Xу + Xб + Xж <= Xo, где Xo- норма потребления калорий в течение суток, при этом (Xу/Xo)*100 <=50%, (Xб/Xo)*100 <=20%, (Xж/Xo)*100 <=30%.

Ряд параметров в расчетах не известно, некоторыми можно пренебречь в контрольных точках, где они имеют несущественное значение (например,Sp – во всех случаях, кроме близких к минимальным Smi, значение Ii – во всех случаях, кроме состояния So ).

Для поддержания нормального состояния ЭС в реальной жизнедеятельности необходим самоконтроль, в котором не обойтись без расчетов, сбора статистики и уточнения значений неизвестных параметров. Однако основные зависимости очевидны и могут быть использованы интуитивно в реальном времени и реализованы в доступных мобильных системах (телефоны, планшеты).

Заключение

Рассмотрена модель эндокринной подсистемы организма человека с заболеванием сахарного диабета. Модель не может быть исчерпывающей в свете большого разнообразия внешних и внутренних факторов, влияющих на состояние подсистемы и, следовательно, на общее здоровье. Однако, при известной объективности, модель может быть использована для расчета параметров внешних воздействий (количество потребляемых с пищей углеводов и инъекции инсулина) для поддержания нормального состояния больного с использованием мобильных систем. Для исследования и компенсации отклонений возможно применение методов интерполяции, как средства прогнозирования состояния глюкозы в крови, на основе накапливаемых данных.